«Папилломавирусная инфекция»                                                  




Скачать 102.85 Kb.
PDF просмотр
Название «Папилломавирусная инфекция»                                                  
Дата конвертации01.01.2014
Размер102.85 Kb.
ТипРеферат
 «Папилломавирусная инфекция»                                                                                                                                  1 
 
 

М.А.Башмакова, А.М.Савичева 
 
ПАПИЛЛОМАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ  
 
(Пособие для врачей)  
 
 
СОДЕРЖАНИЕ 
 
ВВЕДЕНИЕ...................................................................................................................................................1 
БИОЛОГИЯ ВИРУСОВ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА ...................................................................................1 
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ..........................................................................................3 
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ВПЧ-ИНФЕКЦИИ..........................................................4 
РОЛЬ ВПЧ В КАНЦЕРОГЕЗЕ .....................................................................................................................5 
ДИАГНОСТИКА ВПЧ-ИНФЕКЦИЙ ..............................................................................................................5 
КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДНК-ДИАГНОСТИКИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ. ...........6 
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ............................................6 
ЛЕЧЕНИЕ. ....................................................................................................................................................7 
ЗАКЛЮЧЕНИЕ .............................................................................................................................................8 
 
 
ВВЕДЕНИЕ 
Заболевания человека, вызванные папилломавирусами, известны давно и описаны античными авторами как фиги-
кондиломы, которые иногда достигают огромных размеров. 
Точно также давно известны бородавки разной локализации, наиболее часто наблюдаемые у детей. 
Вирусная  этиология  остроконечных  кондилом  и  бородавок  предполагалась  давно,  но  лишь  в  последние 
десятилетия  накоплены  научные  данные  о  строении  и  свойствах  папилломавирусов.  Успехи  молекулярной  биологии 
создали возможность судить не только о присутствии вируса в ткани бородавок, кондилом, опухолевых образований, но 
даже произвести разделение папилломавирусов на типы и проследить связь типа вируса с заболеванием той или иной 
локализации. 
Особое  внимание  привлекли  папилломавирусы,  связанные  с  разнообразными  поражениями  аногенитальной 
области и передаваемые при половом контакте. 
В  современных  условиях  наблюдается  либерализация  половых  связей,  раннее  вступление  в  половую  жизнь 
юношей и девушек, частая смена половых партнеров и большое их количество на протяжении жизни. Эти особенности 
половой  жизни  способствуют  распространению  той  категории  инфекций,  которые  принято  обозначать  аббревиатурой 
ИППП — инфекции,  передаваемые  половым  путем.  Вирусы  папилломы  человека,  поражающие  аногенитальную 
область, относятся к разряду возбудителей ИППП, но в отличие от других микроорганизмов, вызывающих генитальные 
инфекции,  папилломавирусы  являются  опухолеродными,  вызывающими  образование  доброкачественных  и 
злокачественных опухолей. Поэтому понятен не только биологический и медицинский интерес к папилломавирусам, но 
также важно приобретение знаний об этой группе вирусов как социально значимых агентов, причастных к смертельным 
заболеваниям у лиц молодого возраста. 
Папилломавирусы  вызывают  выраженную  клеточную  пролиферацию  эпителия  слизистых  оболочек  и  кожи. 
Заражение  происходит  при  прямом  контакте,  хотя  нельзя  полностью  отрицать  передачу  вируса  через  загрязненные 
предметы  одежды,  через  банные  принадлежности  и  т.п.  На  месте  внедрения  вируса  образуется  разрастание  клеток 
эпителия  в  виде  разнообразных  по  форме  и  величине  бородавок,  папиллом,  кондилом.  Нередко  присутствие 
папилломавируса  не  дает  никаких  заметных  изменений,  хотя  вирус  присутствует  и  легко  передается  половому 
партнеру.  Часто  имеющиеся  разрастания  самопроизвольно  исчезают,  как  это  наблюдается  при  кожных  юношеских 
бородавках. 
Наряду  с  доброкачественными  опухолевидными  разрастаниями  папилломавирусы  признаны  причиной  некоторых 
форм рака половых органов, наиболее часто рака шейки матки. Можно считать доказанной причинную связь рака шейки 
матки  с  определенными  типами  вируса  папилломы  человека  (ВПЧ).  Ряд  исследователей  полагает,  что 10-15% всех 
раков у человека связаны с папилломавирусами. 
Важную роль в активации папилломавирусов играют половые гормоны. Выявленные во время беременности ВПЧ 
исчезают (или не обнаруживаются) после родов, а клинические проявления в виде массивных разрастаний после родов 
становятся значительно уменьшенными. Таким образом, генитальные типы ВПЧ содержат элементы, реагирующие на 
гормоны, в частности на прогестерон. 
Беременность  активизирует  не  только  генитальный  папилломатоз,  но  также  и  латентный  папилломатоз  гортани. 
Кстати вирус, вызывающий папилломатоз гортани, обычно приобретается новорожденным ребенком либо в родах, либо 
вследствие инфекции in utero, поскольку обнаружен и у детей, рождtнных с помощью операции кесарева сечения. При 
исследовании  околоплодных  вод  у  женщин,  которые  страдают  генитальными  бородавками  и  назофарингеальных 
аспиратов  у  рожденных  ими  детей,  определяются  конкордатные  типы  вирусов  папилломы.  Кесарево  сечение  в 5 раз 
снижает инфицированность ВПЧ детей и возникновение респираторного папилломатоза. 
 
БИОЛОГИЯ ВИРУСОВ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА 
ВПЧ — мелкие  ДНК-овые  вирусы,  характерная  особенность  которых  заключается  в  способности  вызывать 
пролиферацию  эпителия  кожи  и/или  слизистых  оболочек.  Они  относятся  к  семейству  паповавирусов.  ВПЧ  не 
размножаются  в  культуре  клеток,  поэтому  сведения  о  биологии  вирусов  получены  с  помощью  молекулярно-
генетических  технологий  и  эпидемиологических  исследований.  Показано  существование 100 типов,  отличающихся  по 


 «Папилломавирусная инфекция»                                                                                                                                  2 
строению  ДНК, 75 из  них  молекулярно  клонированы  и  полностью  секвенированы.  Типирование  ВПЧ  основано  не  на 
антигенных различиях, а на ДНК-гомологии. 
Среди 30 типов ВПЧ, которые поражают аногенитальную область, различают типы высокого и низкого онкогенного 
риска. В 93% случаев инвазивного рака аногениталий обнаруживают ВПЧ, при этом 50% из них - ВПЧ 16. 
Установлен  половой  путь  передачи  ВПЧ.  Вследствие  частого  бессимптомного  пребывания  ВПЧ  в  организме 
инфицированные  люди  зачастую  не  знают,  что  они  инфицированы.  Недавно  появившиеся  генитальные  бородавки 
более инфекционны, чем давно существующие. 
Резкое  снижение  иммунитета,  наблюдаемое  при  СПИДе,  при  лечении  цитотоксическими  препаратами, 
сопровождается  реактивацией  латентной  папилломавирусной  инфекции,  что  клинически  проявляется  в  виде 
образования множественных папилломатозных разрастаний. 
Как  происходит  репликация  вируса,  сборка  вирусных  частиц  и  их  высвобождение  из  клетки  считать  полностью 
установленными еще нельзя. 
Известны  два  способа  репликации — постоянная  репликация  эписомного  генома  в  базальном  слое  эпителия  и 
вегетативная  репликация  в  более  дифференцированных  клетках  гранулярного  слоя.  Репликация  эписомного  генома 
происходит  постоянно,  но  количество  копий  ДНК  низкое.  Вегетативная  репликация  происходит  в  ядрах  клеток,  где 
генерируется  потомство.  Высвобождение  вирусных  частиц  происходит  в  результате  дегенерации  десквамированных 
клеток. 
Вирус  заражает  самый  нижний  глубокий  слой  кожи  или  слизистой  оболочки,  происходит  усиленное  размножение 
клеток  этого  слоя,  что  и  приводит  к  образованию  разрастаний.  Сам  вирус  в  глубоких  слоях  не  размножается,  его 
интенсивное размножение происходит в поверхностных слоях — в чешуйчатых клетках,  которые по мере оттеснения к 
поверхности перестают делиться и становятся более пригодными для размножения вируса. 
Вирус  папилломы  человека  в  отличие  от  многих  других  вирусов,  не    растет  в  культуре  клеток  и  не  может  быть 
получен в виде массы вирусных частиц — вирионов. Однако с помощью электронного микроскопа вирионы этого вируса 
обнаружены в пораженных тканях. На рис. 1 представлены вирионы папилломавируса в ткани опухоли. 
 
 Рис.1 Вирионы папилломавируса 
 
Вирус может быть найден также с помощью современных молекулярно-биологических методов, которые основаны 
на  обнаружении  дезоксирибонуклеиновой  кислоты,  являющейся  геномом  вируса.  Нуклеиновые  кислоты  ДНК  и  РНК 
обладают способностью к гибридизации. С помощью нагревания или действия химических веществ ДНК из двухнитевой 
спирали  переходит  в  однонитевую,  но  сохраняет  способность  достраивать  вторую  нить,  комплементарную  к 
существующей при наличии в реагирующей среде затравок (праймеров), которые определяют направление достройки 
второй нити, и химических веществ для построения ДНК. Процесс воссоздания второй нити по образцу одиночной нити 
или ее части называют молекулярной гибридизацией, а участок, который используют в гибридизации (участок ДНК или 
РНК), называют зондом. 
Благодаря  молекулярно-гибридизационным  методам  стало  известно,  что  существует  много  типов 
папилломавирусов, 30 из  них  инфицируют  половые  органы  и  область  заднего  прохода.  У  женщин  инфицируется  и 
покрывается  генитальными  бородавками  область  преддверия  влагалища,  стенки  влагалища,  шейка  матки,  наружное 
отверстие уретры. У мужчин поражается головка полового члена, крайняя плоть, мошонка, анальная область. В родах 
папилломавирус передается новорожденному ребенку. 
В табл. 1 приведены типы ВПЧ, встречающиеся при различных заболеваниях. 
По  мере  изучения  ВПЧ  гибридизационными  методами  выяснилось,  что  риск  злокачественного  перерождения 
связан  с  несколькими  типами  ВПЧ.  Они  были  обозначены  как  вирусы  высокого  риска  онкогенного  заболевания.  Это 
типы ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68. Перечень типов ВПЧ высокого онкогенного риска расширяется 
за счет уточнения строения ДНК и появления новых типов промежуточного риска. 
Вирусами низкого риска остаются 5 типов ВПЧ — 6, И, 42, 43, 44. Отмечено, что 16 тип наиболее часто встречается 
в ткани плоскоклеточного рака шейки матки, а 18 тип — в ткани железистого рака — аденокарциномы. Установлено, что 
существуют дозазависимые отношения, т.е. при высоком содержании ДНК ВПЧ в материале, взятом из шеечного канала 
матки, риск опухоли или неоплазии более высок и наоборот. В табл. 2 сведены признаки, связанные с ВПЧ-инфекцией, 
обусловленной онкогенными и неонкогенными типами ВПЧ. 
Максимальная заболеваемость, обусловленная ВПЧ, наблюдается в возрасте от 18 до 28 лет. Однако и в старших 
группах  в  силу  возрастных  изменений  иммунитета  и  гормональной  функции,  которые  благоприятствуют  многим 
факторам  канцерогенеза,  возможны  проявления  папилломавирусной  инфекции  и  клеточная  трансформация  ракового 
характера. 
 
 
 
 
 

 «Папилломавирусная инфекция»                                                                                                                                  3 
Таблица 1 
Типы ВПЧ, обнаруженные при различных поражениях кожи и слизистых оболочек (Villiers E. М., 1989) 
Клинические появления 
ВПЧ типы 
Кожные поражения 
   
Подошвенные бородавки 1,2,4 
Обычные бородавки 
2, 4, 26, 27, 29, 57 
Плоские бородавки 3,10,28,49 
Бородавки Бютчера 7 
Бородавчатая эпидермодисплазия 
5, 8, 9, 10, 12, 15, 19, 36 
Небородавчатые кожные поражения 37,38 
Поражения слизистых гениталии 
   
Condylomata accuminata 
6, 11,42-44,54 
Некондиломатозные поражения 
43, 51, 52, 55, 56, 57—59, 61, 64, 67—70 
Карцинома 
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 54, 56, 66, 68 
Поражения слизистых оболочек не гениталий 
   
Папиллома гортани 6, 
11,30 
Карцинома шеи, языка 
2,6, 11, 16, 18,30 
 
Таблица 2 Различия ВПЧ-инфекции в зависимости от генотипа вируса  
Признак 
Типы вируса  
Онкогенные (16, 18 и др.)   Неонкогенные (6, 1 1 и др.)  
Персистирующее течение 
Всегда 
Редко 
Количество вируса (число копий наклетку)  
1 1 1.5 
3.8 
 
 
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 
 
Обширные  эпидемиологические  исследования  папилломавирусной  инфекции  были  проведены  в 1991 — 1997 гг. 
Они включали не только молекулярно- биологическое определение вирусов, но и исследование антител к белкам ВПЧ. 
Было установлено, что большинство, если не все случаи рака шейки матки, связаны с папилломавирусной инфекцией, 
что  имеет  значение  тип  ВПЧ,  продолжительность  инфекционного  процесса,  поскольку  заражение  происходит  в 
юношеском  возрасте.  Характер  половых  связей,  как  женщин,  так  и  мужчин  является  главным  фактором  риска 
инфицирования, наибольший фактор риска — большое количество половых партнеров и у женщин, и у мужчин. 
При  массовых  исследованиях  ВПЧ  обнаружен  у 40 — 50% молодых  женщин,  но  в  большинстве  случаев  вирус 
спонтанно исчезает, лишь у 5—15% ВПЧ вызывает хроническую инфекцию шейки матки, реже — вульвы и влагалища. 
Те женщины, у которых длительно персистирует ВПЧ в шейке матки, по сравнению с теми, у которых нет этого вируса, 
находятся  под  высоким  риском  (примерно 65-кратным)  развития  рака  шейки  матки.  Риск  еще  выше (130-кратный)  у 
женщин  старше 30 лет,  если  они  инфицированы  типами  ВПЧ  высокого  онкогенного  риска,  включая  в  первую  очередь 
типы 16 и 18. При  клинически  установленном  раке  шейки  матки  ВПЧ  современными  методами  исследования 
обнаруживается во всех случаях. Рак шейки матки и предшествующие ему состояния до недавнего времени определяли 
преимущественно  цитологическими  методами.  Здесь  уместно  отметить,  что  цитологическая  диагностика  в  большой 
степени  связана  с  опытом  работы  врача-микроскописта  и,  разумеется,  с  тем  как  взят  материал  из  эндоцервикса  для 
цитологического  исследования.  Различия  в  оценке  одного  и  того  же  клеточного  препарата  разными  исследователями 
достигают 20%. Подтверждением 
неопределенного 
результата 
цитологического 
исследования 
служит 
кольпоскопическое  исследование  с  обработкой  пораженных  участков  слизистой 3-5% раствором,  уксусной  кислоты  и 
раствором  Люголя.  При  такой  обработке  участки  плоского  эпителия,  пораженные  ВПЧ,  выгладит  побелевшими  и 
приподнятыми  над  окружающей  тканью,  дают  картину  мозаики,  лейкоплакии.  Имеют  значение  четкость  границ  йод-
негативного эпителия. 
Точный  механизм  изменения  цвета  эпителия  в  белый  при  обработке  уксусной  кислотой  полностью  не  понят. 
Реакция  не  патогномонична  для  ВПЧ,  она  наблюдается  при  хронических  воспалительных  процессах  и  при  утончении 
эпителия. 
Поражения  могут  быть  экзофитными  в  виде  папиллом,  бородавок,  в  том  числе  и  плоских,  а  также  в 
инвертированном виде — эндофитные поражения, которые не видны невооружённым глазом. 
Цвет образований обычно такой же, как у непораженных участков слизистой, но может быть красным вследствие 
избыточной васкуляризации. На рис. 2 схематически представлены виды поражений, вызванных разными типами ВПЧ. 
 
 
 
 


 «Папилломавирусная инфекция»                                                                                                                                  4 
Рис. 2. Виды поражений, вызванных папилломавирусами человека 
 
 
 
 
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ПАТОГЕНОЗ ВПЧ-ИНФЕКЦИИ 
 
Наиболее  часто  ВПЧ-инфекция  протекает  субклинически,  обычно  на  фоне  различных  гинекологических 
заболеваний, таких как вульвовагинит, псевдоэрозия шейки матки, эндоцервицит. Почти законномерно сочетание ВПЧ-
инфекции  с  другими  ИППП — сифилис,  гонорея,  хламидиоз,  генитальный  герпес,  трихомоноз.  Самыми  частыми 
жалобами  являются  зуд  и  жжение  в  области  гениталий,  наличие  выделений,  диспареуния,  дизурические  явления. 
Специфическими  для  ВПЧ-инфекции  симптомами  являются  кондиломатоз  вульвы,  кондиломатоз  влагалища, 
кондиломатоз шейки матки. 
При установленных онкологических заболеваниях, таких как рак шейки матки, включая рецидивы после операции, 
рак вульвы, рак эндометрия, рак яичников ВПЧ высокого онкогенного риска обнаружены в 57,9—97% случаев, при этом 
ВПЧ низкого онкогенного риска у них не встречаются или встречаются редко. 
Имеются сведения о том, что ВПЧ-инфекция гениталий приводит к учащению абортов, при этом ДНК ВПЧ находят в 
клетках  синцитиотрофобласта.  Частота  передачи  ВПЧ  от  матери  плоду,  по  данным  разных  исследователей,  разнится 
весьма существенно — от 4 до 87%, что по-видимому зависит от чувствительности использованного метода. 
Одной  из  форм  ВПЧ-инфекции  является  ювенильный  рецидивирующий  папилломатоз  гортани.  По  сравнению  с 
контрольной  группой  детей,  дети,  страдающие  ювенильным  рецидивирующим  папилломатозом  гортани,  чаще 
первенцы,  рождены  юными  матерями,  при  этом  роды  вагинальные.  Как  происходит  трансмиссия  вируса  от  матери 
плоду  до  настоящего  времени  не  ясно.  Маловероятна  передача  через  кровь,  т.к. ВПЧ  лишь  иногда  обнаруживается  в 
лейкоцитах  крови.  Наиболее  вероятна  восходящая  ВПЧ-инфекция  околоплодных  вод  и  плаценты.  Чаще  выявляются 
типы ВПЧ 3, 5, 8, 24 и 26. Третий возможный путь — инфицирование во время зачатия через сперму. 
Папиломавирусная  инфекция  может  быть  клинически выраженной,  протекать  субклинически  или  быть  латентной. 
При клинической и субклинической инфекции имеются резко или слабо выраженные изменения эпителиальных клеток. 
В  мазках  с  поверхности  эпителия  обнаруживаются  измененные  клетки — койлоциты.  Это  увеличенные  в  размерах 
вакуолизированные  клетки  со  светлой  цитоплазмой  и  перинуклеарным  светлым  ободком  в  виде  нимба (nalo). Ядра 
клеток  пикнотичны,  гиперхроматичны.  Присутствуют  двух-  и  многоядерные  клетки.  При  микроскопии  гистологических 
препаратов отчётливо видно утолщение эпителия, акантоз, гиперхроматоз и папилломатоз. 
Доброкачественное течение ВПЧ-инфекции сопровождается небольшим количеством койлоцитов, увеличение ядер 
в  койлоцитах  минимально,  либо  отсутствует.  Койлоцитоз  имеет  место  непосредственно  поверх  парабазального  слоя 
эпителия, митозы нормальны. 
При  опухолевой  трансформации,  например,  при  цервикальной  интраэпителиальной  неоплазии  (ЦИН-1,  ЦИН-2, 
ЦИН-3) видно атипичное созревание клеток, койлоцитоз обнаруживается в верхней трети эпителия, нередко с очаговым 
его распространением. Имеет место полиморфизм ядер, увеличенное количество митозов и атипичные митозы. 
При латентной инфекции изменённых клеток не видно, однако иммунохимическими и молекулярно-биологическими 
методами выявляется наличие антигенов ВПЧ или их ДНК. 
У  лиц  с  нормальным  иммунитетом  наблюдается  спонтанное  исчезновение  бородавок  примерно  в 2/3 случаев. 
Дефекты иммунитета влекут за собой повышенную выявляемость заболевания и персистирующее течение. 
Распространённость ВПЧ чрезвычайна велика, в гениталиях женщин тот или иной тип ВПЧ присутствует у 40-80% 
обследованных.  Однако  клинически  выраженные  поражения  бывают  у 1-3%, субклиническое  течение — у 13-34%. В 
остальных  случаях  имеет  место  латентная  инфекция.  Наибольшее  число  всех  форм  папилломавирусной  инфекции 
констатируется  у  лиц 18-30 летнего  возраста.  Драматический  подъем  аногенитальных  бородавок  наблюдался  в 90-е 
годы прошлого столетия, включая параллельный подъем папилломатозной заболеваемости у детей. 
Бактериальные и вирусные инфекции гениталий, такие как хламидиоз, гонорея, генитальный герпес, трихомоноз и 
др., затрудняют клиническую диагностику ВПЧ-инфекции. Жалобы при этих инфекциях непатогномоничны, сходны, для 
всех  генитальных  инфекций — это  зуд,  жжение,  выделения  из  влагалища,  дизурические  явления.  Наиболее  частыми 
клиническими проявлениями являются кондиломатоз вульвы, кондиломатоз влагалища и кондиломатоз шейки матки. 
Особой формой ВПЧ-инфекции является рецидивирующий папилломатоз респираторного тракта. Он представляет 
собой доброкачественное опухолевидное заболевание — разрастание папиллом по всему респираторному тракту — от 
полости носа до периферии легких, наиболее часто поражается гортань. 
Выделяют две формы респираторного рецидивирующего папилломатоза: юношеский с началом заболевания либо 
в  младенческом  возрасте,  либо  в  возрасте 11-12 лет,  и  взрослый  респираторный  паппилломатоз,  возникающий  в 
возрасте 30-40 лет и старше 60 лет. 
В  этиологии  респираторного  рецидивирующего  папилломатоза  наиболее  часто  участвуют 6 и 11 типы  ВПЧ, 
которые известны как возбудители генитального кондиломатоза. Если новорождённым детям ВПЧ передаётся в родах 
от  инфицированной  матери,  то  респираторный  рецидивирующий  папилломатоз  у  взрослых  считают  результатом 
сексуальной передачи. 


 «Папилломавирусная инфекция»                                                                                                                                  5 
 
РОЛЬ ВПЧ В КАНЦЕРОГЕЗЕ 
 
Роль  ВПЧ  в  злокачественной  опухолевой  трансформации  и  возникновении  раков  аногенитальной  области 
установлена  вполне  определенно  с  помощью  молекулярно-биологических  методов  и  эпидемиологических 
исследований. 
Инвазивные раки в 93% случаев обусловлены ВПЧ, для рака шейки матки в 50% случаев это ВПЧ 16. Рак шейки 
матки — наиболее частая локализация рака, вызванного ВПЧ. При других локализациях рака выявляемость ВПЧ ниже, 
чем при раке шейки матки. 
В  генезе  опухолевого  процесса  большую  роль  играют  структурные  белки  ВПЧ — Е6  и  Е7,  их  называют 
онкопротеинами.  Онкопротеины  имеются  в  составе  ВПЧ  высокого  онкогенного  риска  и  не  содержаться  в  ВПЧ  низкого 
онкогенного  риска.  Оба  онкопротеина  обеспечивают  критические  условия  развития  неоплазм,  они  разрушают  сигнал, 
предупреждающий  генетические  повреждения  и  “удары”,  которые  ведут  к  неоплазии.  Они  инактивируют  клеточный 
надсмотр, который минимализирует генетическую нестабильность, вследствие чего прекращается элиминация клеток с 
начальными  вредными  изменениями,  связанными  с  развитием  неоплазии.  Пролиферация  клеток  активизируется 
телемеразой,  экспрессию  которой  осуществляет  Е6.  Даже  легкие  диспластические  изменения  сопровождаются 
повышенной пролиферацией и полиплоидозом, которые являются прямым следствием экспрессии Е6/Е7. 
Средний возраст больных карциномой in situ — 29 лет. Это указывает, что проходит примерно 10 лет от момента 
первоначальной  инфекции  до  появления  тяжёлой  дисплазии.  Преднеопластические  поражения  могут  исчезать 
самопроизвольно. Принципиальное объяснение этому — эффективный имунный ответ. Генерализованный дефицит Т-
лимфоцитов ассоциируется с нарастанием дисплазии. 
Инвазивный  рак  в  отличие  от  карциномы in situ в  среднем  регистрируется  в  возрасте 49 лет,  когда  возникают 
дополнительные изменения иммунитета, влекущие за собой инвазию и метастазирование. 
 
ДИАГНОСТИКА ВПЧ-ИНФЕКЦИЙ 
 
Рак  шейки  матки  и  предшествующие  ему  состояния  до  недавнего  времени  определяли  преимущественно 
цитологическими  методами.  Здесь  уместно  отметить,  что  цитологическая  диагностика  в  большой  степени  связана  с 
опытом  работы  врача-микроскописта  и,  разумеется,  с  тем  как  взят  материал  из  эндоцервикса  для  цитологического 
исследования.  Различия  в  оценке  одного  и  того  же  клеточного  препарата  разными  исследователями  достигают 20%. 
Подтверждением неопределенного результата цитологического исследования служит кольпоскопическое исследование 
с  обработкой  пораженных  участков  слизистой  раствором  уксусной  кислоты  и  раствором  Люголя.  При  такой  обработке 
участки  плоского  эпителия,  пораженные  ВПЧ,  выглядят  побелевшими  и  приподнятыми  над  окружающей  тканью,  дают 
картину мозаики, лейкоплакии. Имеют значение четкость границ йод-негативность эпителия. 
Применение  методов  определения  ДНК  ВПЧ  повышает  эффективность  выявления  предраковых  состояний,  во-
первых потому, что чувствительность метода исключительно велика, его предсказательный уровень неизмеримо выше, 
чем  цитологического,  во-вторых,  совпадение  данных  цитологического  исследования  и  ВПЧ-диагностики  позволяет 
избежать кольпоскопического исследования. 
На  рис. 3 приводим  последовательность  обследования  больных  при  обнаружении  атипичных  клеток  в  мазках  из 
шейки матки. Предлагается также использовать одновременное исследование материала, взятого из шейки матки, как 
цитологическими методами, так и применением ДНК-диагностики. Многочисленными работами установлено, что в 99% 
случаев  наличие  ДНК  ВПЧ  сопровождается  наличием  в  шейке  матки  клеточных  дисплазий  разной  степени 
выраженности. 
 
Рис. 3. Порядок обследования при обнаружении атипичных клеток 
 
Комбинированный  метод  обследования  больных,  как  показал  опыт  его  применения,  помогает  в 100% случаев 
выявить  цервикальную  и  нтраэпителиальную  неоплазию  (ЦИН)  высокой  степени  выраженности— 2 и 3 ее  степени,  а 
тестирование  ВПЧ  в  комбинированном  методе  служит  квалифицированным  индикатором  присутствия  ВПЧ  с 
разграничением типов высокого, среднего и низкого онкогенного риска. 

 «Папилломавирусная инфекция»                                                                                                                                  6 
 
КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДНК-ДИАГНОСТИКИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ 
 
Если  в  материале,  взятом  из  эндоцервикса,  обнаруживается  присутствие  ВПЧ,  это  служит  довольно  строгим 
предсказательным признаком клеточной дисплазии и возможности опухолевой трансформации клеток. 
Обобщенные  данные  показывают,  что  наибольшее  количество  цервикальных  интраэпителиальных  неоплазий 
возникает у женщин, инфицированных вирусами папилломы человека. 
Прогрессирование  клеточного  перерождения  в  большой  степени  связано  с  типом  ВПЧ;  находки  ДНК  ВПЧ  типов 
высокого  онкогенного  риска — 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 и 58 дают  основание  предполагать,  что  клетки 
эпителия могут скорее всего подвергнуться злокачественному перерождению. 
Напротив, нахождение только типов низкого онкогенного риска — 6, 11, 42, 43 и 44 — очень редко при раке шейки 
матки. 
Высокий уровень содержания ВПЧ связан с тяжестью заболевания. 
Повторные определения ДНК ВПЧ в комбинации с цитологией мазка из шейки матки могут служить альтернативой 
кольпоскопии.  Они  могут  представить  возможность  увеличения  интервалов  между  обследованиями  у  женщин  с 
отрицательными  данными  цитологического  исследования.  Принимая  во  внимание  психологические  аспекты,  важно 
избежать  частых  повторных  осмотров  пациенток,  а  взятие  единственной  пробы  для  цитологического  определения 
клеточных изменений и определения ДНК ВПЧ делает обследование женщин более экономичным, более объективным 
и более квалифицированным. 
 
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ 
 
В  лабораторной  диагностике  применяют  почти  исключительно  ДНК-методы.  Существуют  три  основных  категории 
лабораторных  методов  определения  ДНК  ВПЧ:  неамплификационные,  амплификационные  и  сигнальные 
амплификационные (табл. 3). 
 
Таблица 3. Методы обнаружения ДНК вирусов папилломы человека  
Категории методов  
Названия методов  
Неамплификационные  
Дот-блот, саузерн-блот гибридизация, гибридизация in situ на фильтре и в ткани  
Амплификационные  
Полимеразная цепная реакция — ПЦР, лигазная цепная реакция — ЛЦР  
Сигнальные амплификационные   Системагибридной ловушки — Digene Hybrid Capture System II  
 
Неамплификационные  методы  определения  ДНК  ВПЧ  в  настоящее  время  с  диагностической  целью  не 
используются. Они в ходу в научно-исследовательских лабораториях. 
Среди  амплификационных  методов  наибольшее  распространение  получила  ПЦР,  благодаря  которой  были 
получены  ценные  сведения  о  типах  ДНК.  Однако  постановка  ПЦР  имеет  большое  количество  ограничений,  чтобы  не 
получить  ложноположительные  результаты.  Ограничения  в  первую  очередь  касаются  строгого  разграничения  и 
разобщения по отдельным помещениям разных этапов работы, строгого соблюдения правил пользования перчатками, 
халатами,  лабораторным  оборудованием  в  пределах  помещения,  предназначенного  для  определенного  этапа 
исследования,  иначе  может  случиться  перенос  какого-либо  количества  ДНК  с  последующим  его  намножением  в  ПЦР. 
Кроме того, в мире еще нет стандартных реактивов для всех типов ВПЧ, практически используются праймеры и другие 
реактивы собственного лабораторного изготовления. 
Не 
останавливаясь 
подробно 
на 
мишень-амшшфикационных 
методах, 
обратимся 
к 
сигнальным 
амплификационным  методам,  которые  не  требуют  тех  ограничений  в  деятельности,  которые  характерны  для  ПЦР-
лабораторий. Среди них привлекает внимание система двойной генной ловушки Digene Hybrid Capture System II фирмы 
АЬЬоtt, которая обеспечивает: 
— количественный анализ; 
— компьютерную интерпретацию результатов, что исключает субъективизм в оценке; 
— воспроизводимость и достоверность результатов; 
— полный цикл исследования в течение одного рабочего дня; 
— абсолютную специфичность. 
Система двойной генной ловушки — Digene Hybrid Capture System II использует РНК-ДНК гибридизацию в растворе 
с последующей “хвостовой” иммунологической реакцией между гибридом РНК пробы — ДНК мишени и специфическими 
антителами  к  этому  гибриду.  Тест  обязан  своей  высокой  специфичностью  нескольким  независимым  источникам.  Во-
первых, весь геном вируса является мишенью. Длинная одноцепочечная РНК эффективно гибридизуется со всеми 8000 
нуклеотидов ДНК ВПЧ. Гибрид ДНК-РНК более стабилен, что позволяет избежать нежелательных побочных реакций. 
Во-вторых,  источником  дополнительной  чувствительности  в  реакции  является  использование  антител  к  гибриду 
РНК-ДНК,  конъюгированных  с  множеством  молекул  щелочной  фосфатазы.  Эти  меченные  антитела  распознают 
короткие цепочки РНК-ДНК гибрида способом, который не имеет отношения к последовательностям нуклеотидов ДНК и 
РНК. Тысячи молекул антител могут покрыть единичный геномный гибрид ДНК ВПЧ. 
В-третьих,  каждый  иммобилизированный  энзим  щелочной  фосфатазы  реагирует  с  множеством  молекул 
хемилюминесцента  диоксетана  за 1 минуту  и  вызывает  постоянный  поток  фотонов,  которые  прочитываются 
фотомультиплейерной трубкой люминометра. 
В-четвертых,  система  генной  ловушки  имеет  преимущества  перед  естественной  амплификацией,  т.к.  вовлекает 
большой  объем (10-20%) клинического  материала  в  реакцию.  Интенсивность  испускаемого  света  пропорциональна 
количеству ДНК мишени и выражается как отношение сигнала к положительному контролю. На рис. 4 приводим схему 
опыта по выявлению ДНК ВПЧ по Lorincz А. и Davies P. 


 «Папилломавирусная инфекция»                                                                                                                                  7 
 
Рис. 4. Детекция ВПЧ с помощью HCS II (по Lorincz А. и Davies P.O.) 
 
 
В  “гибридной  системе  ловушки” — HCS II используются  РНК-пробы,  комплементарные  к  полной  геномной 
последовательности 13 канцерогенных  типов  ВПЧ  и 5 типов  ВПЧ  низкого  риска.  Составляются  смеси — “коктейли” 
высокого  и  низкого  риска  соответственно.  Каждый  “коктейль”  раздельно  инкубируется  с  денатурированной 
(одноцепочечной) ДНК из клинического образца. Образующийся РНК-ДНК гибрид переносится в лунки микропанели, на 
которых  иммобилизованы  моноклональные  антитела  к  РНК-ДНК  гибриду.  Антитела  специфически  распознают  гибрид, 
который  прикрепляется  к  лунке  панели.  Уловленные  таким  образом  РНК-ДНК  гибриды  затем  вступают  в  реакцию  с 
моноклональными антителами к гибриду, меченными щелочной фосфатазой. Избыток антител и негибридизированных 
молекул  удаляют  промыванием.  В  лунки  добавляют  люминесцирующий  субстрат  диоксетан.  Если  субстрат 
присоединился к меченному щелочной фосфатазой конъюгату, то происходит испускание света. Эмиссию света можно 
измерить с помощью люминометра. Количество света генерируется в пропорции к числу мишеней ДНК в образце. НСS 
II может определить и различить канцерогенные типы ВПЧ (16, 18, 31, 33, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68) и типы низкого 
риска (6, 11, 42, 43 и 44). Аналитическая  чувствительность  системы — 0,2 пикаграмма/мл (1000 копий  генома  ВПЧ). 
Учитывая клиническую необходимость обследования женщин с низкой степенью клеточной атипии, прибор установлен 
на определение 5000 копий ДНК/мл, т.е. на определение 1,0 пикаграмма/мл. 
В  комплексе  с  цитологическим  исследованием,  определение  ВПЧ  с  использованием  НСS II достигает 95% 
обнаружения ЦИН-1 и ЦИН-2, т.е. может служить эффективным дополнением к цервикальной цитологии и может помочь 
снизить заболеваемость и смертность от цервикального рака. 
Использование гибридной ловушки для определения ДНК ВПЧ называют также методом улавливания гибридов. 
Рекомендуется  также  использовать  определение  активности  теломеразы  как  показатель  возможной  онкогенной 
тарнсформации. 
 
ЛЕЧЕНИЕ 
 
Поскольку полного излечения от ВПЧ-инфекции в настоящее время достичь невозможно, целью терапии является 
удаление  экзофитных  кондилом,  а  не  элиминация  возбудителя.  Эффективность  лечения  экзофитных  кондилом 
составляет 50-94%, уровень рецидивирования исчисляется 25% в течение трех месяцев после лечения. Рецидивы по 
большей части связаны с реактивацией, а не реинфекцией. 
При  отсутствии  лечения  генитальные  кондиломы  могут  разрушаться  сами  собой,  оставаться  без  изменения  или 
прогрессировать.  Возможно  персистирование  инфекции  без  каких-либо  клинических  проявлений.  При  выборе  терапии 
следует избегать дорогих, токсичных схем лечения. 
 
ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ 
 
1. Применение цитотоксических препаратов — подофиллина, подофилотоксина, 5-фторурацила. 
2. 
Деструктивные 
методы — физические 
(криодеструкция, 
лазеротерапия, 
диатермокоагуляция, 
электрохирургическое иссечение), химические (трихлоруксусная кислота, солкодерм). 
3. Иммунологические методы: a-, b- и g- интерфероны. 
4.  Комбинированные  методы  —  сочетание  различных  методов  лечения  (криотерапия,  лазерное  иссечение, 
электрокоагуляция, диатермокоагуляция, озонотерапия). 
Если  кондиломы  реагируют  на  лечение,  в  последующем  наблюдении  нет  необходимости.  Для  женщин  с 
генитальными кондиломами рекомендуется ежегодный гистологический скрининг. 
 
ЛЕЧЕНИЕ ПОЛОВЫХ ПАРТНЕРОВ 
 
При  лечении  генитальных  кондилом  рекомендуется  осмотр  половых  партнеров.  Партнеров  с  экзофитными 
аногенитальными  кондиломами  следует  предупредить,  что  они  являются  контагиозными  по  отношению  к 
неинфицированным  партнерам.  Однако  подавляющее  большинство  партнеров  уже  инфицировано  вирусом  в 
субклинической форме, даже если у них нет видимых кондилом. 
 
ЛЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ И ДЕТЕЙ 
 
Во время беременности видимые кондиломы часто рецидивируют, имеют тенденцию к разрастанию и становятся 
рыхлыми. 
Лечение  беременных  желательно  проводить  на  ранних  сроках  беременности,  соблюдая  особую  осторожность. 
Рекомендуется  применять  только  физические  деструктивные  методы  (криотерапию,  СO2-лазер).  Цитологические 
препараты — подофиллин, подофиллотоксин и 5-фторурацил противопоказаны для лечения беременных. 
Аналогичные подходы должны соблюдаться и при выборе метода лечения детей. 
ВПЧ 6 и 11 могут вызывать ларингеальный папилломатоз у детей. Путь передачи инфекции (трансплацентарный, 
при прохождении плода по родовому каналу или постнатальный) в каждом конкретном случае трудно или невозможно 
установить. Описаны случаи ларингеального папилломатоза у детей, рожденных с помощью кесарева сечения, поэтому 

 «Папилломавирусная инфекция»                                                                                                                                  8 
кесарево  сечение  не  должно  выполняться  с  единственной  целью — предупредить  заражение  ВПЧ  новорожденного, 
хотя установлено пятикратное снижение инфицирования новорождённых после кесарева сечения. 
В  лечении  респираторного  рецидивирующего  папилломатоза  применяют  эндоскопические  оперативные  методы 
лечения, которые, к сожалению, приходится повторять при очередном рецидиве заболевания  
 
СОПУТСТВУЮЩИЕ СОСТОЯНИЯ И ИХ ЛЕЧЕНИЕ 
 
У больных с папилломавирусной инфекцией часто наблюдается нарушение микробиоценоза влагалища — резкий 
дефицит  лактобацилл,  избыток  условно  патогенной  микрофлоры.  Отмечается  значительная  обсемененность 
дрожжеподобными  грибами.  В  большом  проценте  случаев  имеет  место  инфицированность  микроорганизмами, 
передающимися  половым  путем — хламидиями,  генитальными  микоплазмами,  вирусом  простого  герпеса 2-го  типа. 
Необходимо  назначение  этиотропной  терапии,  а  также  коррекция  микробиоценоза  влагалища  назначением 
биопрепаратов — эубиотиков — лактобактерина и бифидобактерина. 
 
 
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 
 
Сейчас  фактически  установлено,  что  папилломавирусная  инфекция  является  главной  причиной  цервикальной 
интраэпителиальной неоплазии и рака шейки матки. Вдумчивое обследование женщин на ВПЧ предотвращает лечение 
легких и пограничных поражений путем выяснения, какие именно следует считать действительно предраковыми. 
Цервикальная  интраэпителиальная  неоплазия  представляет  собой  обычную  и  раннюю  манифестацию 
цервикальной  инфекции,  вызванной  ВПЧ,  наиболее  часто  типами 16 и 18 ВПЧ.  Помимо  ВПЧ  в  патогенезе 
плоскоклеточного  рака  и  аденокарциномы  имеют значение  и  другие  факторы  риска,  в  частности  стероидные  половые 
гормоны. Поэтому к факторам риска относят число родов более 3, длительное применение оральных контрацептивов 
(более 10 лет), а также курение, хотя механизм действия курения остается неясным. 
Необходимо  сказать,  что  аденокарцинома in situ кольпоскопически  не  выявляется,  между  тем  она  предшествует 
инвазивной  аденокарциноме.  Доминирующим  типом  ВПЧ  при  этой  патологии  является 18 тип.  При  отсутствии 
клинической симптоматики определение ВПЧ, в особенности 18 типа, весьма полезно для диагностики аденокарциномы 
in situ и инвазивной аденокарциномы. 
Разработанные  современные  методы  определения  ДНК  папилломавирусов  с  разграничением  типов  высокого  и 
низкого онкогенного риска  могут использоваться в любой клинической лаборатории, т.к. вся аппаратура Digene Hybrid 
Capture System II умещается на одном столе, а сам опыт не требует тех предосторожностей, которые необходимы при 
использовании ПЦР-диагностики, тем более, что для ПЦР-диагностики ВПЧ во всем мире нет стандартных реактивов. 
 
 


Document Outline

  • ВВЕДЕНИЕ
  • ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
  • РОЛЬ ВПЧ В КАНЦЕРОГЕЗЕ
  • ДИАГНОСТИКА ВПЧ-ИНФЕКЦИЙ
  • КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДНК-ДИАГНОСТИКИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
  • ЛЕЧЕНИЕ
  • ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
  • ЛЕЧЕНИЕ ПОЛОВЫХ ПАРТНЕРОВ
  • ЛЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ И ДЕТЕЙ
  • ЗАКЛЮЧЕНИЕ


Похожие:

 «Папилломавирусная инфекция»                                                   iconЭнтеровирусная инфекция
Общее число заболевших составляет от 25 до 27,5 тысяч человек. Таким образом, назрела необходимость проинформировать население о...
 «Папилломавирусная инфекция»                                                   iconКогда инфекция в группе
Осенью при резкой смене погоды увеличивается количество простудных, — заболеваний. Для того, чтобы инфекция не распространялась среди...
 «Папилломавирусная инфекция»                                                   iconЧто такое вич-инфекция?
Вич-вирус иммунодефицита человека. Он поражает клетки иммунной системы организма человека. Люди, зараженные вич, являются «вич-инфицированными»,...
 «Папилломавирусная инфекция»                                                   icon«С дифтерией покончено навсегда»! 30 лет назад основания для такого заявления существовали. Однако с середины 80-х инфекция "поднимает голову", а в начале 90-х
Однако с середины 80-х инфекция "поднимает голову", а в начале 90-х мы пережили настоящую эпидемию дифтерии. В это время 9 из 10...
 «Папилломавирусная инфекция»                                                   icon                                        (Ротавирус, желудочный грипп) 
Ротавирусная  инфекция -  инфекционное  заболевание,  причиной  которого  является 
 «Папилломавирусная инфекция»                                                   iconПеречень мероприятий подпрограммы «вич-инфекция» № п/п Наименование мероприятия по направлениям Финансирование по годам

 «Папилломавирусная инфекция»                                                   iconРоссийская федерация федеральный закон
Признавая, что заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (вич-инфекция)
 «Папилломавирусная инфекция»                                                   iconРоссийская федерация федеральный закон
Признавая, что хроническое заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (вич-инфекция)
 «Папилломавирусная инфекция»                                                   iconЛетнийгрип п
Под маской летнего гриппа часто встречается энтеровирусная инфекция острое заболевание, вызываемое группой кишечных вирусов
 «Папилломавирусная инфекция»                                                   iconРоссийская федерация федеральный закон о предупреждении распространения в российской федерации
Признавая, что хроническое заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (вич-инфекция)
Разместите кнопку на своём сайте:
kak.znate.ru


База данных защищена авторским правом ©kak.znate.ru 2012
обратиться к администрации
KakZnate
Главная страница